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中药分散片的生产工艺研究




     摘  要:分散片是近几年研究较多的一种新型的片剂,研制分散片的目的是为了改善难溶性药物的生物利用度,以最小的剂量发挥最大药效,降低药物的毒副作用。我国研究的中药分散片品种不多,进入市场的更少。分散片的研究还有待进一步深入,这将对我国的中药研究和开发产生重大影响。
关键字:中药  分散片  生产工艺  生物利用度 
 
水分散片(Water dispersible tablets),简称分散片(Dispersible tablets),系指在崩解时限内遇水可崩解形成均匀粘性混悬液的水分散体。分散片是近几年新型的片剂研究的一个重要方向,其中包括西药和中药分散片。
一、 分散片的特点
剂型特点比较
     类 型
比 较
口服普通片剂
口服液体制剂
分散片
优 点
稳定性好,包装、运输、贮存方便,易掌握服用剂量
服用方便
稳定性好,便于携带,服用方便,溶出速度快、吸收快,生物利用度高,服用方式选择性好
缺 点
崩解和药物溶出缓慢,药物吸收慢,儿童、老人服用有困难
稳定性较差,包装、运输、贮存均不方便,且不易掌握服用剂量
崩解、溶出度、生物利用度不好把握
分散片的制备工艺和普通片剂相同,对生产设备无特殊要求,因此,分散片研究日益受到关注。国内研制分散片的单位很多,如:罗红霉素分散片有23家申报,克拉霉素分散片有27家申报,阿奇霉素分散片竟多达58家申报。目前,国内已批准的分散片有28种,而其中中药品种只有一种,因此开发中药分散片是很有价值的。
 
二、分散片的质量要求
 
(一)、外国药典质量要求
《英国药典》关于分散片的质量标准指出,分散片是可在水中均匀分散的非包衣片,除了应符合非包衣片剂的质量标准外,还因该符合以下标准:
1、 崩解时限:在19~21℃的水中应在3 min之内完全崩解;
2、分散均匀性:2片分散片放入100 ml水中搅拌至完全分散所形成的均匀分散体可通过710 um孔径的筛网;
3、片重差异:按片剂重量差异检查法检查,应符合相关规定;同时规定了检查含量均匀度的分散片,可不进行重量差异的检查,其它应符合片剂项下的有关的各项规定。
(二)、中国药典质量要求
《中国药典(Ⅱ部)》2000年版,片剂项下包含分散片,其质量标准指出:
1、 崩解时限:在(20±1)℃的水中应在3 min之内完全崩解;
2、分散均匀性:2片分散片放入100 ml水中振摇至完全分散所形成的均匀分散体可通过2号筛;
3、溶出度:分散片按溶出度检查法检查,应符合规定。
 
三、 生产工艺
分散片与一般片剂的生产工艺相同,但分散片具有特殊的质量要求也使其具有不同的特点:
(一)、  微粉化原辅料
药物的粒度是控制分散片质量的关键因素之一。中药提取物中含有多种脂溶性、难溶的活性成分的混合物,在片剂制备工艺中又难免会遇水,从而使药物成团块而影响成型,同时也影响了片剂的生物利用度。若将中药难溶性成分制成分散片,不但很好地解决了片剂成型问题,从而也提高了药用成分的生物利用度。制备分散片若以中药浸膏为原料,我们将面临制剂用量过大而影响成型,浸膏黏性大、吸湿性大,影响片剂的崩解,较难达到分散片的质量要求的两大问题。笔者认为,最佳的方法就是提取分离出中药药效成分,针对性地减少原料用量。于是,对原料、辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒径,这样得到的分散体更加细腻、更均匀。据研究,在复方磺胺甲唑分散片的制备时,将药物粉碎成4um的微粉粒,压片后置于水中,不到l min即完全崩解,溶出时间不超过15 min。由于中药提取物成分的复杂性,对原辅料等进行微粉化处理更是十分必要的。
随着药物微粒化加大,细小的药物粒子比表面积增大,粒子会重新集结在一起,影响药物的溶出。原药中的不溶物多以结晶态存在,片剂在水中崩解后,药物不能很快地溶解成分子状态,影响了溶出及吸收。若在压片前能将不溶或难溶性药物与亲水性辅料一起研磨,可使结晶态原药转变成无定形状态,又可防止粒子的聚集,增加粒子表面的润湿性,极大提高药物的溶出度。
(二)、 崩解剂的加入方法
根据崩解剂加入时间的不同,可以将崩解剂的加入方法分为三类:外加法、内加法和内外加法。崩解剂在制粒前加入的是内加法;崩解剂在压片前加入干颗粒中的是外加法;崩解剂在制粒前和压片时分两次加入的是内外加法。笔者通过正交实验得出采用崩解剂内外加法有利于药物的崩解。
(三)、 中药分散片的生产工艺   
根据中药提取物的性质,中药分散片的生产工艺比较
工  艺
方  法
特  点
湿法制粒
将酸性和碱性提取物分别用含水粘合剂制粒,再分别干燥,压片前混合均匀后进行压片
防止操作过程中发生酸碱反应,有利于制剂的稳定性
非水制粒
用非水液体(如无水乙醇、异丙醇等)制粒,然后压片
防止药粉粘连
干法制粒
直接将干粉用滚压或重压法进行制粒
设备价格较高,应用较少及压片后易产生碎片
直接压片
选择组分合适、药物有一定的流动性、最好有一定的晶形、合适的辅料,直接压片
可省略制粒
包衣微丸
将亲水性高分子溶于有机溶剂或溶于水,形成胶乳对药物粉粒包衣,制成包衣控释微丸分散片
减少pH的影响、刺激性,提高了生物利用度,掩盖不良味道,溶出速率得到控制
(四)、硬度控制
    硬度控制是直接影响药物的崩解速度的重要因素之一。分散片应在最短的时间内崩解并溶出,因此片剂硬度要比普通片小,以确保片子快速崩解,但又要能维持外观、改善光洁度等。有时为避免分散片吸潮,还要进行薄膜包衣处理,这就要求片剂具有适当硬度。中药有吸湿性,硬度不够就将碎片,因此,对于十中药分散片来说,要综合考虑压片压力和各辅料的配比,以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散片。
(五)、例举典型的包衣微丸生产工艺
据研究报道,感冒灵分散片的制备工艺:感冒灵分散片将三叉苦、金盏银盘、野菊花、岗梅加工成稠膏,将稠膏在高速搅拌造粒机中加入约5%的MCC制成软材,软材挤压过0.5 mm筛网成短圆条形,经转盘圆化成圆颗粒,流化烘干并喷包衣液(tIPMC:tIPMCP:75%乙醇=3:7:100)使包衣层增重4%,风干,出料。用适量气相微粉硅胶吸收薄荷油,与已经过100目筛的对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏混匀,再与包衣颗粒混和,压片。
包衣材料对4味中药浸膏所制的圆形颗粒进行包衣,较好解决了中药微粒遇水发粘影响崩解的问题;化学药粉末较细,在压片时对上述衣膜较少造成损害;压片处方中加入大量塑性较强的晶纤维素(MCC),可分隔中药包衣颗粒,使其不会在受压时破坏了包衣膜。
 
四、 质量评价体系
    分散片除了应符合片剂的质量要求(外观、片重差异、硬度和碎脆度等),还应该注意以下几项:
(一)、 崩解时限应符合要求:分散片崩解时限的质量标准要求,在(20±1)℃的水中应在3 min之内完全崩解。崩解剂的比例和加入方法等是影响崩解时限的主要因素。通过崩解时限的比较也可以考察制备工艺的优劣。
(二)、混悬度应符合要求:取分散片2片,置于100 ml水中振摇,在(20±1) ℃水中3 min内应全部崩解,并通过2号筛。
(三)、 溶出度的测定应符合要求:按照《中国药典(Ⅱ部)》2000年版,溶出度测定方法第二法(搅拌浆法),测定片剂的溶出度,以蒸馏水900 m1为溶剂,转速为100 r/min,液温(37±0.5) ℃,分别在实验开始1,2,5,10,20,30 min间隔内定位取样20 ml,经0.8/um微孔滤膜滤过,定容,测定。
(四)、 生物利用度应符合要求:生物利用度是最终评价分散片是否有效的最直接指标。相对于普通片剂,分散片的明显优势就是提高了生物利用度,所以必须对分散片的生物利用度进行评价。
   
五、 结束语
分散片凭借服用方便、崩解速度快、药物溶出迅速、生物利用度高、不良反应小这显著的优势在药品市场上快速发展。我国研究的分散片品种不多,进入市场的很少,中药分散片更是微不足道。因此,中药分散片将对我国的中药研究和开发产生重大影响。
 
参考文献
 
1.     范碧亭  中药药剂学  上海科学技术出版社,1997年 
2.     梁生旺  中药制剂分析  中国中医药出版社,2003年
3.     刘落宪  中药制药工程原理与设备  中国中医药出版社,2003年

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